Онкологическая группа

Состав и форма выпуска:

Раствор для внутримышечных инъекций	1 шприц (5 мл)
фулвестрант	250 мг
вспомогательные вещества: спирт этиловый 96% — 100 мг/мл; спирт бензиловый — 100 мг/мл; бензилбензоат — 150 мг/мл; касторовое масло — до 5 мл

в стеклянном шприце с безопасной системой введения по 5 мл, в контурной ячейковой упаковке 1 шприц вместе с запечатанной безопасной стерильной иглой (SafetyGlide^TM); в пачке картонной 1 упаковка.

Описание лекарственной формы:

Прозрачная, от бесцветного до желтого цвета, вязкая жидкость.

Фармакокинетика:

После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме примерно через 7 дней. Всасывание продолжается более 1 мес, поэтому при ежемесячных инъекциях происходит примерно двукратная кумуляция препарата. Равновесная концентрация в плазме устанавливается примерно после 6 ежемесячных инъекций, при этом основная часть кумулирует после 3–4 инъекций. T_1/2 — 50 дней. При равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах — максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 2–3 раза.

После в/м инъекции содержание в организме примерно пропорционально введенной дозе (в интервале доз от 50 до 250 мг).

Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся объем распределения (от 3 до 5 л/кг) при равновесной концентрации предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связывание с белками плазмы — 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена.

Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов с образованием таких метаболитов, как 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид. Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом из семейства P450, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладают биотрансформации без участия P450.

Фулвестрант в основном выводится с фекалиями, менее 1% — с мочой.

Особые популяции

Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от возраста (в диапазоне 33–89 лет), массы тела (40–127 кг) и расовой принадлежности.

Нарушения функции почек

Легкие и умеренные нарушения функции почек не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику фулвестранта.

Нарушения функции печени

Исследований фармакокинетики фулвестранта у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Фармакодинамика:

Фулвестрант является конкурентным антагонистом рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстроген-рецепторов.

Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены. Также нет данных по морфологии эндометрия.

Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань нет.

Показания:

Местно-распространенный или диссеминированный рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии антиэстрогенами.

Противопоказания:

повышенная чувствительность к фулвестранту или любому другому компоненту препарата;

выраженные нарушения функции печени;

беременность;

период грудного вскармливания.

С осторожностью:

при нарушениях функции почек и печени.

Применение при беременности и кормлении грудью:

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия:

Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1–≤10%); редко (>0,1–≤1%).

Со стороны системы пищеварения: часто — тошнота, рвота, диарея, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — ощущение жара («приливы»); часто — тромбоэмболия.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто — сыпь.

Местные реакции: часто — транзиторные боли, воспалительные реакции.

Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей; редко — вагинальные кровотечения, вагинальный кандидоз.

Прочие: часто — головные боли, астения, боль в спине; редко — галакторея, реакции повышенной чувствительности (отеки, крапивница).

Взаимодействие:

По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом, фулвестрант не подавляет активность CYP3A4. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не влияет на активность CYP1A2, 2C9, 2C19 и 2D6. Возможное подавление активности CYP2A6, 2C8 и 2E1 не оценивалась.

В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Поэтому при назначении фулвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP3A4 коррекции дозы не требуется.

Способ применения и дозы:

В/м, медленно.

Взрослым пациенткам женского пола (включая пожилой возраст): рекомендуемая доза — 250 мг 1 раз в месяц.

Данных по безопасности и эффективности у детей и подростков нет.

Пациенткам в случаях легкого или умеренного нарушения функции почек (Cl креатинина ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не установлены.

Применение Фазлодекса^® у пациенток с легким или умеренным нарушением функции печени требует осторожности. Безопасность и эффективность препарата у пациенток с нарушениями функции печени не установлены.

Инструкция по обращению и использованию

Извлекают стеклянный корпус шприца из контурной ячейковой упаковки и убедиться в отсутствии повреждений.

Разрывают внешнюю упаковку безопасной иглы (SafetyGlide^TM). Снимают футляр иглы строго по ее направлению, чтобы не повредить кончик иглы. Дотрагиваться до иглы во время ее использования нельзя.

Ломают перемычку белой пластиковой крышки наконечника шприца и удаляют крышку с прикрепленной резиновой заглушкой наконечника (см. рис. 1). Вращательным движением закрепляют иглу на наконечнике шприца. Снимают футляр с иглы.

Визуально оценивают состояние раствора для парентерального введения на предмет отсутствия частиц и изменения цвета перед его использованием.

Удаляют лишние пузырьки газа из шприца (мелкие пузырьки могут оставаться). Медленно вводят раствор в ягодичную мышцу.

После извлечения иглы из ягодичной мышцы незамедлительно активируют защитное устройство иглы, надавливая на рычаг с переводом его в крайнее переднее положение до тех пор, пока кончик иглы не будет полностью закрыт (см. рис. 2). Для удобства плоскость «скоса» кончика иглы соответствует расположению рычага на устройстве безопасности, как показано на рис. 3. При активации защитного механизма возможны минимальные брызги жидкости, которые могут оставаться на игле после инъекции.

Необходимо визуально убедиться, что рычаг переведен в крайнее положение и кончик иглы полностью закрыт. Если не удается активировать защитное устройство иглы, немедленно помещают иглу в стандартный контейнер для игл.

Для максимальной безопасности необходимо пользоваться одной рукой и выполнять манипуляции на отдалении от себя и окружающих.

Рисунок 1.

Рисунок 2.

Рисунок 3.

Передозировка: Случаи передозировки у человека неизвестны. В исследованиях на животных при введении высоких доз фулвестранта наблюдались только эффекты, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенной активностью.

Лечение: симптоматическая терапия.

Особые указания:

Лечение Фазлодексом^® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении Фазлодекса^® пациентами с легким или умеренным нарушением функции печени и с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин).

Учитывая способ применения препарата, рекомендуется соблюдать осторожность при использовании Фазлодекса^® у пациентов со склонностью к кровотечениям, тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболии у женщин с распространенным раком молочной железы наблюдаются часто. Это необходимо принимать во внимание при назначении Фазлодекса^® пациентам с риском тромбоэмболии.

Эффекты длительного применения фулвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск остеопороза.

Фазлодекс^® не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами.

Влияние Фазлодекса^® на способность управлять автомобилем и другими механизмами незначительно. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.