Онкологическая группа

Состав и форма выпуска:

Таблетки, покрытые оболочкой	1 табл.
капецитабин	150 мг
	500 мг
вспомогательные вещества: лактоза (безводная), натрия кроскармеллоза; гипромеллоза (3 мПа.с); МКЦ; магния стеарат
оболочка: Опадри персик Ys-1-17255-A (гипромеллоза 6 мПа.с); тальк; титана диоксид; железа оксид желтый; железа оксид красный

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 6 (150 мг) или 12 (500 мг) блистеров и во флаконе из полиэтилена высокого давления 60 (150 мг) или 120 (500 мг) шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы:

Таблетки 150 мг: двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки продолговатой формы, светло-персикового цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «150» — на другой стороне таблетки.

Таблетки 500 мг: двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки продолговатой формы, персикового цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «500» — на другой стороне таблетки.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты — 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР). Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день С_max капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (T_max) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.

Связь с белками

Для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54, 10, 62 и 10%, соответственно.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

AUC для 5-ФУ в 6–22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T_1/2 капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой — 95,5%, с калом — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5'-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении Cl креатинина на 50%) и ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью (увеличение AUC на 114% при снижении Cl креатинина на 50%).

Пожилой возраст. Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса. Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

Фармакодинамика:

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — дТдФазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме — 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолeвых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5–10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Показания:

комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

адъювантная терапия рака толстой кишки;

терапия первой линии метастатического колоректального рака;

терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания:

гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата;

установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы) как и для других фторпиримидинов;

одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина;

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ниже 30 мл/мин);

беременность и период кормления грудью;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);

наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии.

С осторожностью:

ИБС;

почечная или печеночная недостаточность;

возраст старше 60 лет;

при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда.

Побочные действия:

Наиболее частые побочные действия (≥10%): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, сонливость.

Со стороны системы пищеварения: диарея, рвота, стоматит (в т.ч. язвенный), отсутствие аппетита, снижение аппетита, абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз полости рта; менее чем в 5% случаев — вздутие живота, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечное кровотечение, единичные случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.

Со стороны кожи и кожных придатков: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев — реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.

Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезии, головокружение, периферическая невропатия; менее чем в 5% случаев — спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия.

Со стороны органов чувств: усиление слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкуса; очень редко — стеноз слезно-носового канала.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, кашель, носовое кровотечение, дисфония.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей; менее чем в 5% случаев — кардиалгия, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; менее чем в 5% случаев — панцитопения.

Инфекции: менее чем в 5% случаев — инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабление иммунитета и нарушение целостности слизистых оболочек, местные и системные (бактериальные, вирусные и грибковые) инфекции, возможно с фатальным исходом, сепсис.

Изменения лабораторных показателей: вне зависимости от их связи с приемом капецитабина — гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипо- или гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Прочие: лихорадка; повышенная утомляемость; слабость; дегидратация; уменьшение массы тела; боли в спине; заторможенность.

Взаимодействие:

Антикоагулянты кумаринового ряда: капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином (в одном случае — через месяц после ее завершения). Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.

Субстраты цитохрома Р450 2С9: исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.

Фенитоин: капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Предполагается, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид: немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦТ) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Кальция фолинат (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов; может усиливать токсический эффект капецитабина.

Соривудин и его аналоги: потенциально могут привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) соривудином.

Способ применения и дозы:

Внутрь, запивая водой, не позже, чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

1250 мг/м² 2 раза в сутки, утром и вечером (2500 мг/м² в сутки), в течение 2 нед с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия с доцетакселом

1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м² 1 раз в 3 нед). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Комбинированная терапия с цисплатином

1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 нед, в/в инфузия в течение 2 ч). Первая доза Кселоды^® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15-й день.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.

Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (табл. 1).

Таблица 1

Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)

Доза 1250 мг/м2 (2 раза/сут)		Число таблеток, принимаемых утром		Число таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела, м2	Доза на прием, мг	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг
≤1,26	1500	-	3	-	3
1,27–1,38	1650	1	3	1	3
1,39–1,52	1800	2	3	2	3
1,53–1,66	2000	-	4	-	4
1,67–1,78	2150	1	4	1	4
1,79–1,92	2300	2	4	2	4
1,93–2,06	2500	-	5	-	5
2,07–2,18	2650	1	5	1	5
≥2,19	2800	2	5	2	5

Коррекция дозы в ходе лечения

Токсические явления при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прерывание лечения или уменьшение дозы препарата). При токсичности 1-й степени дозу не меняют. При токсичности 2-й и 3-й степени применение капецитабина следует прервать до ее исчезновения или уменьшения токсичности до 1-й степени. Прием капецитабина можно возобновить в полной дозе или с коррекцией, в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2. При развитии признаков токсичности 4-й степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1-й степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Следует немедленно прекратить прием Кселоды^® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя. Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, версия 1, декабрь 1994 г.).

Таблица 2

Схема коррекции дозы капецитабина при проведении монотерапии

Степень токсичности по NCIC*	В ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла, % от начальной дозы
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
При 1-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0–1	100
При 2-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0–1	75
При 3-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0–1	50
При 4-м появлении	Полностью прекратить терапию
Степень 3
При 1-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0–1	75
При 2-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0–1	50
При 3-м появлении	Полностью прекратить терапию
Степень 4
При 1-м появлении	Полностью прекратить терапию или, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0–1	50
При 2-м появлении	Полностью прекратить терапию

* Использованы критерии Национального онкологического института Канады, NCIC CTC. Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома подробно описаны в разделе «Особые указания».

В комбинации с доцетакселом

Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться следующих рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности (табл. 3).

Таблица 3

Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (К) и доцетакселом (Д)

Степень токсичности	Рекомендации по модификации дозы
	В ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла
Степень 1	Продолжать в той же дозе	К: 100% начальной дозы Д: 100% (75 мг/м2)
Степень 2
1-е появление	Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0–1	К: 100% начальной дозы Д: 100% (75 мг/м2)
2-е появление такой же токсичности	Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0–1	К: 75% начальной дозы Д: 55 мг/м2
3-е появление такой же токсичности	Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0–1	К: 50% начальной дозы Д: прекратить терапию
4-е появление такой же токсичности	Прекратить терапию
Степень 3 (при гематологической токсичности 3-й степени см. «Гематологическая токсичность»)
1-е появление	Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0–1	К: 75% начальной дозы Д: 55 мг/м2
2-е появление	Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0–1	К: 50% начальной дозы Д: прекратить терапию
3-е появление	Прекратить терапию
Степень 4 (при гематологической токсичности 4-й степени см. «Гематологическая токсичность»)
1-е появление	Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, равной 50% от начальной	К: 50% начальной дозы Д: прекратить терапию
2-е появление	Полностью прекратить терапию

* Использованы критерии Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, версия 1, декабрь 1994

Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом

Коррекцию дозы Кселоды^® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (например, алопеция, изменение вкуса, изменения ногтей), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (табл. 3).

Гематологическая токсичность. Терапию Кселодой^® можно продолжать при развитии нейтропении, включая 3-ю степень тяжести. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2-й степени тяжести (например диарея, стоматит, лихорадка). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4-й степени тяжести до разрешения токсичности до 0–1 степени тяжести. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит ≥1,5·10⁹/л (0–1 степень тяжести). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 55 мг/м² у больных с нейтропенией <5·10⁹/л (4-я степень тяжести) продолжительностью более 1 нед или с фебрильной нейтропенией (>38 °C). Если нейтропения 4-й степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м², то его следует отменить. Больным с исходным числом нейтрофилов <1,5·10⁹/л или тромбоцитов <100 ·10 ⁹/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.

Реакции гиперчувствительности. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности: снижение АД на ≥20 мм рт. ст., бронхоспазм, генерализованная сыпь, отеки, применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.

Периферическая невропатия. При первом появлении токсичности 2-й степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 мг/м². При появлении токсичности 3-й степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.

Задержка жидкости. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3-й или 4-й степени тяжести) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.

Гепатотоксичность. Как правило, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы. При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (табл. 4).

Таблица 4

Коррекция дозы доцетаксела

Показатели АСТ и/или АЛТ	Показатели ЩФ	Коррекция дозы доцетаксела
≤1,5×ВГН*	≤5×ВГН	Коррекции дозы не требуется
>1,5×ВГН–≤2,5×ВГН	≤2,5×ВГН	Коррекции дозы не требуется
>2,5×ВГН–≤5×ВГН	≤2,5×ВГН	Снизить на 25% (но не ниже 55 мг/м2)
>1,5×ВГН–≤5×ВГН	>2,5×ВГН–≤5×ВГН	Снизить на 25% (но не ниже 55 мг/м2)
>5×ВГН	>5×ВГН (за исключением наличия метастазов в кости и при отсутствии других нарушений печени)	Отложить введение максимум на 2 нед. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел

* ВГН — верхняя граница нормы

После того как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.

Дегидратация. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2-й степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.

Снижение дозы капецитабина до 75 и 50% от исходной

При монотерапии Кселодой^® или комбинированной терапии Кселодой^® и доцетакселом могут применяться дозы 75 и 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (табл. 5 и 6).

Таблица 5

Расчетная доза капецитабина, составляющая 75% от стандартной начальной дозы

Доза 950 мг/м2 (2 раза/сут)		Число таблеток, принимаемых утром		Число таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела, м2	Доза на прием, мг	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг
≤1,26	1150	1	2	1	2
1,27–1,38	1300	2	2	2	2
1,39–1,52	1450	3	2	3	2
1,53–1,66	1500	-	3	-	3
1,67–1,78	1650	1	3	1	3
1,79–1,92	1800	2	3	2	3
1,93–2,06	1950	3	3	3	3
2,07–2,18	2000	-	4	-	4
≥2,19	2150	1	5	1	4

Таблица 6

Расчетная доза капецитабина, составляющая 50% от стандартной начальной дозы

Доза 625 мг/м2 (2 раза в сутки)		Число таблеток, принимаемых утром		Число таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела, м2	Доза на прием, мг	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг
≤1,38	800	2	1	2	1
1,39–1,52	950	3	1	3	1
1,53–1,66	1000	-	2	-	2
1,67–1,78	1000	-	2	-	2
1,79–1,92	1150	1	2	1	2
1,93–2,06	1300	2	2	2	2
2,07–2,18	1300	2	2	2	2
≥2,19	1450	3	2	3	2

В комбинации с цисплатином

Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни (например алопеция, нарушение вкуса, изменения ногтей), лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине необходимо искать в инструкции по его применению.

Коррекция дозы при гематологической токсичности

Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) превышает 1000·10⁶/л и количество тромбоцитов >100000·10 ⁶/л. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.

Таблица 7

Схема коррекции дозы Кселоды^® (К) в комбинации  с цисплатином (Ц) при гематологической токсичности в планируемый день лечения

АКН (·106/л)		Количество тромбоцитов (·106/л)	Коррекция дозы Кселоды® и цисплатина при возобновлении лечения
≥1500	и	≥100000	К: 100% начальной дозы, без отсрочки
			Ц: 100% начальной дозы, без отсрочки
от ≥1000 до <1500	и	≥100000	К: 75% начальной дозы, без отсрочки
			Ц: 75% начальной дозы, без отсрочки
<1000	и/или	<100000	К: прервать терапию до восстановления АКН ≥1000 и тромбоцитов ≥100000, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1000, но <1500 или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1500
			Ц: прервать терапию до восстановления АКН ≥1000 и тромбоцитов ≥100000, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1000, но <1500 или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1500

Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды^® необходимо прервать, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды^® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям таблицы 8.

Таблица 8

Схема коррекции дозы Кселоды ^® (К) в комбинации с цисплатином (Ц) при гематологической токсичности во время лечебного цикла

Дозолимитирующая токсичность	Коррекция дозы цисплатина и Кселоды®
Нейтропения 4-й степени в течение более 5 дней	К: 75% от начальной дозы
	Ц: 75% от начальной дозы
Тромбоцитопения 4-й степени	К: 50% от начальной дозы
	Ц: 50% от начальной дозы
Фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении	К: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1-й степени и, по мнению врача, в интересах пациента лечение можно будет продолжить в дозе, равной 50% от начальной
	Ц: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1-й степени и, по мнению врача, в интересах пациента лечение можно будет продолжить в дозе, равной 50% от начальной

Коррекция дозы при негематологической токсичности

Кселода^®: рекомендации по коррекции дозы Кселоды^® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды^®, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. Например нейротоксичность/ототоксичность не требует снижения дозы Кселоды^®. При возникновении негематологической токсичности 2-й, 3- й или 4-й степени прием Кселоды^® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2.

Пропущенные дозы Кселоды^® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если значения расчетного клиренса креатинина снижаются во время лечения до величин ниже 30 мл/мин, то прием Кселоды^® следует прекратить. В таблице 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды^® и цисплатина в зависимости от клиренса креатинина.

Цисплатин: коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды^® или их комбинации, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.

Почечная токсичность

Перед началом лечения Cl креатинина должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Cocroft-Gault.

Если после первого лечебного цикла Cl креатинина меньше 60 мл/мин, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.

При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.

При назначении комбинации Кселоды^® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.

Таблица 9

Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды^® в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина, мл/мин	Доза цисплатина	Доза Кселоды®
≥60	Полная доза	Полная доза
41–59	Та же доза цисплатина в мг/м2, что и величина Cl креатинина в мл/мин (например, если Cl креатинина составляет 45 мл/мин, то доза цисплатина составляет 45 мг/м2)	Полная доза
≤40	Прием цисплатина временно прекращают	Полная доза*
≤30		Прием Кселоды® временно прекращают

* Если Cl креатинина ниже 40 мл/мин монотерапию Кселодой^® можно продолжать до тех пор, пока Cl креатинина остается выше 30 мл/мин.

Тошнота или рвота. В случае тошноты и рвоты 3-й, 4-й степени, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 мг/м².

Ототоксичность. Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или с впервые выявленной значительной потерей восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме, должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой^®.

Нейротоксичность. Больные с нейротоксичностью 2-й степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой^®.

Коррекция дозы в особых случаях

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.

У больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2-й, 3-й или 4-й степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг. Если во время лечения определяется Cl креатинина <30 мл/мин терапию Кселодой^® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином. Расчет дозы см. в таблице 5.

Дети. Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.

Пожилой возраст. Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3-й и 4-й степени тяжести развивались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных ≥60 лет, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м² два раза в сутки). Расчет дозы см. в таблице 5.

Передозировка:

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, угнетение костного мозга.

Лечение: симптоматическое.

Особые указания:

Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС.

В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести выше.

У больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с данными, приведенными в разделе «Способ применения и дозы», отмечаются нежелательные явления 2-й, 3-й или 4-й степени тяжести, необходима временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.

Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2–4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, в среднем, 4,5 дня. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2-й степени тяжести определяют как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3-й степени — как учащение стула до 7–9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею 4-й степени — как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале, или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2-й, 3-й и 4-й степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3-й и 4-й степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (см. табл. 2). По показаниям, как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например лоперамид).

Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще. У пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1–3-й степени тяжести (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия, или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем, 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени; при следующем возникновении синдрома 3-й степени дозу капецитабина нужно уменьшить (см. табл. 2). Витамин B₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды^® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, более чем в 3 раза превышающая верхнюю границу нормы, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), более чем в 2,5 раза превышающее верхнюю границу нормы, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.

У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты-производные кумарина, необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.