Диабет

по 3 мл в стеклянном картридже, укупоренном резиновым диском с одной стороны и запаянном в пластиковую мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций с другой; в пачке картонной 5 шприц-ручек.

Прозрачный, бесцветный раствор.

Абсорбция

При п/к введении концентрации в сыворотке крови были пропорциональны введенной дозе.

C_max в сыворотке крови достигается через 6–8 ч после введения. При двукратном ежедневном режиме введения C_ss достигается после 2–3 введений.

Межиндивидуальная вариабельность всасывания ниже у препарата Левемир^® ФлексПен^® по сравнению с другими препаратами базального инсулина.

Распределение

Средний объем распределения препарата Левемир^® ФлексПен^® (приблизительно 0,1 л/кг) указывает на то, что высокая доля инсулина детемир циркулирует в крови.

Метаболизм

Биотрансформация препарата Левемир^® ФлексПен^® сходна с таковой у препаратов человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.

Выведение

Терминальный T_1/2 после п/к инъекции определяется степенью всасывания из подкожной ткани и составляет 5–7 ч в зависимости от дозы.

Особые группы пациентов

Клинически значимых межполовых различий в фармакокинетике препарата Левемир^® ФлексПен^® выявлено не было.

Фармакокинетические свойства препарата Левемир^® ФлексПен^® были исследованы у детей (6–12 лет) и подростков (13–17 лет) и сравнены с таковыми у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1. Различий в фармакокинетических свойствах не выявлено.

Клинически значимых различий в фармакокинетике препарата Левемир^® ФлексПен^® между пожилыми и молодыми пациентами или между пациентами с нарушениями функции почек и печени и здоровыми пациентами не выявлено.

Данные доклинических исследований по безопасности

Исследования in vitro в человеческой клеточной линии, включая исследования по связыванию с рецепторами инсулина и ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста), показали, что инсулин детемир имеет низкое сродство к обоим рецепторам и мало влияет на рост клеток по сравнению с человеческим инсулином. Доклинические данные, основанные на обычных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсического влияния на репродуктивную функцию, не выявили какой-либо опасности для человека.

Препарат Левемир^® ФлексПен^® производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Является растворимым аналогом базального человеческого инсулина пролонгированного действия с плоским профилем действия.

Профиль действия препарата Левемир^® ФлексПен^® значительно менее вариабелен по сравнению с изофан-инсулином и инсулином гларгин.

Пролонгированное действие препарата Левемир^® ФлексПен^® обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием молекул препарата с альбумином посредством соединения с боковой жирно-кислотной цепью. Инсулин детемир по сравнению с изофан-инсулином к периферическим тканям-мишеням поступает медленнее. Эти комбинированные механизмы замедленного распределения обеспечивают более воспроизводимый профиль абсорбции и действия препарата Левемир^® ФлексПен^® по сравнению с изофан-инсулином.

Взаимодействует со специфическим рецептором внешней цитоплазматической мембраны клеток и образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в т.ч. синтез ряда ключевых ферментов (гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтетаза).

Снижение содержания глюкозы в крови обусловлено повышением ее внутриклеточного транспорта, усилением усвоения тканями, стимуляцией липогенеза, гликогеногенеза, снижением скорости продукции глюкозы печенью.

Для доз 0,2–0,4 ЕД/кг 50% от максимального эффекта препарата наступает в интервале от 3–4 ч до 14 ч после введения. Продолжительность действия составляет до 24 ч в зависимости от дозы, что обеспечивает возможность однократного и двукратного ежедневного введения.

После п/к введения наблюдался фармакодинамический ответ, пропорциональный введенной дозе (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект).

В длительных исследованиях были продемонстрированы низкие показатели суточных колебаний концентрации глюкозы плазмы при лечении пациентов препаратом Левемир^® ФлексПен^® в отличие от изофан-инсулина.

В длительных исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших терапию базальным инсулином в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами, было продемонстрировано, что гликемический контроль (по показателю гликозилированного гемоглобина — НbА_1C) на фоне терапии препаратом Левемир^® ФлексПен^® был сравним с таковым при лечении изофан-инсулином и инсулином гларгин, при этом наблюдался низкий прирост массы тела (см. таблицу).

Таблица

Изменение массы тела при инсулинотерапии

В исследованиях применение комбинированной терапии препарата Левемир^® ФлексПен^® и пероральных гипогликемических препаратов в 61–65% случаев привело к снижению риска развития легкой ночной гипогликемии в отличие от изофан-инсулина.

В долгосрочных исследованиях (≥6 мес) с участием пациентов с сахарным диабетом типа 1 показатель концентрации глюкозы в плазме крови натощак был лучше на фоне лечения препаратом Левемир^® ФлексПен^® по сравнению с изофан-инсулином, назначаемым в базис/болюсной терапии, включая исследования с участием детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет. Гликемический контроль (НbА_1C) на фоне терапии препаратом Левемир^® ФлексПен^® был сравним с таковым при лечении изофан-инсулином, с более низким риском развития ночной гипогликемии и отсутствием прироста массы тела на фоне применения препарата Левемир^® ФлексПен^®. Профиль ночного гликемического контроля является более плоским и ровным у препарата Левемир^® ФлексПен^® по сравнению с изофан-инсулином, что отражается в более низком риске развития ночной гипогликемии.

При применении препарата Левемир^® ФлексПен^® наблюдалась выработка антител. Однако этот факт никак не влияет на гликемический контроль.

Сахарный диабет.

Повышенная индивидуальная чувствительность к инсулину детемир или любому из компонентов препарата.

Не рекомендуется применять препарат Левемир^® ФлексПен^® у детей в возрасте до 6 лет, т.к. клинические исследования у данной группы пациентов не проводились.

Клинический опыт применения инсулина детемир во время беременности и грудного вскармливания ограничен. Исследования репродуктивной функции у животных не выявили различий между инсулином детемир и человеческим инсулином в показателях эмбриотоксичности и тератогенности.

В целом, необходимо тщательное наблюдение за беременными женщинами с сахарным диабетом в течение всего срока беременности, а также при планировании беременности. Потребность в инсулине в I триместре беременности обычно уменьшается, затем во II и III триместрах возрастает. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности.

У кормящих женщин может потребоваться коррекция дозы инсулина и диеты.

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, применяющих Левемир^® ФлексПен^®, являются в основном дозозависимыми и развиваются вследствие фармакологического эффекта инсулина. Наиболее частым побочным эффектом является гипогликемия, которая развивается при введении слишком высокой дозы препарата относительно потребности организма в инсулине. Из клинических исследований известно, что тяжелая гипогликемия, определяемая как потребность во вмешательстве третьих лиц, развивается приблизительно у 6% пациентов, получающих Левемир^® ФлексПен^®. Реакции в местах введения могут наблюдаться чаще при лечении препаратом Левемир^® ФлексПен^®, чем при введении человеческого инсулина. Эти реакции включают покраснение, воспаление, кровоподтеки, припухлость и зуд в месте инъекции. Большинство реакций в местах введения незначительны и носят временный характер, т.е. исчезают при продолжении лечения в течение от нескольких дней до нескольких недель.

Доля пациентов, получающих лечение препаратом Левемир^® ФлексПен^®, у которых ожидается развитие побочных эффектов, оценивается как 12%. Частота развития побочных эффектов, которые по общей оценке относились к препарату Левемир^® ФлексПен^® во время клинических исследований, представлена ниже.

Нарушения метаболизма: часто (>1/100–<1/10) — гипогликемия, симптомы которой как правило развиваются внезапно и могут включать холодный пот, бледность кожных покровов, повышенную утомляемость, нервозность, тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, нарушение ориентации, снижение концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту, сердцебиение. Тяжелая гипогликемия может привести к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга вплоть до летального исхода.

Общие расстройства и реакции в местах введения препарата: часто (>1/100–<1/10) — реакции местной гиперчувствительности (покраснение, припухлость и зуд в месте инъекции) могут развиваться во время лечения инсулином (эти реакции обычно носят временный характер и исчезают при продолжении лечения); редко (>1/1000–<1/100) — липодистрофия, которая может развиваться в месте инъекции в результате несоблюдения правила смены места инъекции в пределах одной области; отеки — могут возникать на начальной стадии инсулинотерапии. Эти симптомы обычно носят временный характер.

Аллергические реакции: редко (>1/1000–<1/100) — крапивница, кожная сыпь, а также генерализованные реакции — кожный зуд, усиление потоотделения, нарушения со стороны ЖКТ, ангионевротический отек, затруднение дыхания, тахикардия, снижение АД. Реакции генерализованной гиперчувствительности (анафилактические реакции) являются потенциально опасными для жизни.

Нарушения зрительной функции: редко (>1/1000–<1/100) — нарушение рефракции (обычно носит временный характер и наблюдается в начале лечения инсулином); диабетическая ретинопатия (длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии, однако интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля углеводного обмена может привести к временному ухудшению течения диабетической ретинопатии).

Расстройства нервной системы: очень редко (>1/10000–<1/1000) — периферическая невропатия (быстрое улучшение контроля гликемии может приводить к состоянию острой болевой невропатии, которая обычно является обратимой).

Результаты исследований связывания с белками in vitro и in vivo показывают отсутствие клинически значимого взаимодействия между инсулином детемир и жирными кислотами или другими препаратами, связывающимися с белками.

Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, неселективные бета-адреноблокаторы, бромокриптин, сульфонамиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют пероральные контрацептивы, ГКС, тиреоидные гормоны, соматропин, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, даназол, клонидин, БКК, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин.

Под влиянием резерпина и салицилатов возможно как ослабление, так и усиление действия препарата.

Октреотид/ланреотид может как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и задерживать восстановление после гипогликемии.

Этанол может усиливать и пролонгировать гипогликемический эффект инсулина.

Несовместимость

Некоторые ЛС, например содержащие тиоловую или сульфитную группы, при добавлении к препарату Левемир^® ФлексПен^® могут вызывать разрушение инсулина детемир. Левемир^® ФлексПен^® не следует добавлять в инфузионные растворы.

П/к. Доза и кратность введения препарата Левемир^® ФлексПен^® определяется индивидуально в каждом конкретном случае.

Лечение препаратом Левемир^® ФлексПен^® в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами рекомендуется начинать с одного раза в сутки в дозе 10 ЕД или 0,1–0,2 ЕД/кг. Доза препарата Левемир^® ФлексПен^® должна подбираться индивидуально на основании показателей глюкозы плазмы. На основании результатов исследований ниже представлены рекомендации по титрованию доз:

Если препарат Левемир^® ФлексПен^® используется как часть базисболюсного режима, его следует назначать 1 или 2 раза в день исходя из потребности пациента. Пациенты, которым требуется применение препарата дважды в день для оптимального контроля уровня гликемии, могут вводить вечернюю дозу либо во время ужина, либо перед сном, либо через 12 ч после утренней дозы.

Левемир^® ФлексПен^® вводится п/к в область бедра, передней брюшной стенки или плечо. Места инъекций следует менять даже при введении в одну и ту же область.

Коррекция дозы

Как и при использовании других инсулинов, у пожилых пациентов и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и корректировать дозу инсулина детемир индивидуально. Коррекция дозы может быть также необходима и при усилении физической активности пациента, изменении его обычной диеты или при сопутствующем заболевании.

Перевод с других препаратов инсулина

Перевод с инсулинов средней продолжительности действия и пролонгированных инсулинов на препарат Левемир^® ФлексПен^® может потребовать коррекции дозы и времени введения.

Как и при использовании других препаратов инсулина, рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови во время перевода и в первые недели назначения нового препарата. Возможно, потребуется коррекция сопутствующей гипогликемической терапии (доза и время введения короткодействующих препаратов инсулина или доза пероральных гипогликемических препаратов).

Определенной дозы, обусловливающей передозировку инсулина, не установлено, однако гипогликемия может развиваться постепенно, если была введена слишком высокая доза для конкретного пациента.

Лечение: легкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв внутрь глюкозу, сахар или богатые углеводами продукты питания. Поэтому больным сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахар, сладости, печенье или сладкий фруктовый сок.

В случае тяжелой гипогликемии, когда пациент находится без сознания, следует ввести от 0,5 до 1 мг глюкагона в/м или п/к (может вводить обученный человек), либо в/в раствор декстрозы (глюкозы) (может вводить только медицинский работник). Также необходимо в/в вводить декстрозу в случае, если через 10–15 мин после введения глюкагона пациент не приходит в сознание. После восстановления сознания пациенту рекомендуется принять пищу, богатую углеводами, для профилактики рецидива гипогликемии.

В отличие от других инсулинов, интенсивная терапия препаратом Левемир^® ФлексПен^® не приводит к увеличению массы тела.

Меньший по сравнению с другими инсулинами риск ночной гипогликемии позволяет более интенсивно проводить подбор дозы с целью достижения целевого уровня глюкозы в крови.

Левемир^® ФлексПен^® обеспечивает лучший гликемический контроль (на основании измерения глюкозы плазмы натощак) по сравнению с применением изофан-инсулина. Недостаточная доза препарата или прекращение лечения, особенно при сахарном диабете типа 1, может приводить к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Как правило, первые симптомы гипергликемии появляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К этим симптомам относятся жажда, учащенное мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, потеря аппетита, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. При сахарном диабете типа 1 без соответствующего лечения гипергликемия приводит к развитию диабетического кетоацидоза и может привести к смерти.

Гипогликемия может развиться, если доза инсулина слишком высока по отношению к потребности в инсулине, при пропуске приема пищи или незапланированной интенсивной физической нагрузке.

После компенсации углеводного обмена, например при интенсифицированной инсулинотерапии, у пациентов могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии, о чем больные должны быть проинформированы. Обычные симптомы-предвестники могут исчезать при длительном течении сахарного диабета.

Сопутствующие заболевания, особенно инфекционные и сопровождающиеся лихорадкой, обычно повышают потребность организма в инсулине.

Перевод больного на новый тип или препарат инсулина другого производителя должен происходить под строгим врачебным контролем. При изменении концентрации, производителя, типа, вида (животный, человеческий, аналоги человеческого инсулина) и/или в зависимости от метода его производства (генно-инженерный или инсулин животного происхождения) может потребоваться коррекция дозы. Пациенты, переходящие на лечение препаратом Левемир^® ФлексПен^®, могут нуждаться в изменении дозы по сравнению с дозами ранее применявшихся препаратов инсулина. Необходимость в коррекции дозы может возникнуть уже после введения первой дозы или в течение первых нескольких недель или месяцев.

Как и при лечении другими препаратами инсулина, могут развиваться реакции в местах введения, что проявляется болью, зудом, крапивницей, припухлостью, воспалением. Изменение места инъекции в одной и той же анатомической области может уменьшить симптомы, либо предотвратить развитие реакции. Реакции обычно исчезают в период от нескольких дней до нескольких недель. В редких случаях реакции в местах введения требуют прекращения лечения.

Левемир^® ФлексПен^® не следует вводить в/в, т.к. это может привести к тяжелой гипогликемии.

Если препарат Левемир^® ФлексПен^® смешивается с другими препаратами инсулина, профиль действия одного или обоих компонентов изменится. Смешивание препарата Левемир^® ФлексПен^® с быстродействующим аналогом инсулина, таким как инсулин аспарт, приводит к профилю действия со сниженным и отсроченным максимальным эффектом по сравнению с их раздельным введением.

Левемир^® ФлексПен^® не предназначен для использования в инсулиновых насосах.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии и гипергликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (например при управлении автомобилем или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при вождении автомобиля и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или страдающих частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.