Лекарства

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 1, 3, 6, 12, 18 или 36 блистеров.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг + 500 мг: овальные, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого со слабым розоватым оттенком цвета. На одной стороне маркировка «NVR», на другой стороне — «LLO».

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг + 850 мг: овальные, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, желтого со слабым сероватым оттенком цвета. На одной стороне маркировка «NVR», на другой стороне — «SEH».

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг + 1000 мг: овальные, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, темно-желтого с сероватым оттенком цвета. На одной стороне маркировка «NVR», на другой стороне — «FLO».

Вилдаглиптин

Всасывание. При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, а его С_max достигается через 1,75 ч после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение С_max на 19% и увеличение времени ее достижения до 2,5 ч. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и AUC.

Вилдаглиптин быстро всасывается, а его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. С_max и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.

Распределение. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3%). Препарат распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, V_SS в равновесном состоянии после в/в введения составляет 71 л.

Метаболизм. Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме у человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит — LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу.

В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450. По данным исследований in vitro, вилдаглиптин не является субстратом изоферментов Р450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома CYP450

Выведение. После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится с мочой и 15% — с калом, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При в/в введении средний Т_1/2 достигает 2 ч, общий плазменный Cl и почечный Cl вилдаглиптина составляют 41 и 13 л/ч соответственно. Т_1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы.

Фармакокинетика в особых случаях. Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (6–10 баллов по классификации Child-Pugh) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 20 и 8% соответственно. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью (12 баллов по классификации Child-Pugh) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Максимальное изменение биодоступности вилдаглиптина, увеличение или уменьшение в среднем до 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек и у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) на гемодиализе отмечается повышение С_max на 8–66% и AUC на 32–134%, не коррелирующее с тяжестью нарушения, а также увеличение AUC неактивного метаболита LAY151 в 1,6–6,7 раза зависящее от тяжести нарушения. Т_1/2 вилдаглиптина не изменяется. Опыт длительного применения вилдаглиптина у больных с терминальной стадией ХПН на гемодиализе ограничен.

Применение у пациентов в возрасте ≥65 лет. Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32% (увеличение С_max на 18%) у людей старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4

Применение у пациентов в возрасте ≤18 лет. Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Метформин

Всасывание. Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь в дозе 500 мг натощак составляла 50–60%. C_max в плазме достигается через 1,81–2,69 ч ч после приема. При увеличении дозы препарата от 500 до 1500 мг, либо в дозах от 850 до 2250 мг внутрь, отмечалось более медленное увеличение фармакокинетических параметров (чем следовало бы ожидать для линейной зависимости). Этот эффект обусловлен не столько изменением выведения препарата, сколько замедлением его всасывания. На фоне приема пищи степень и скорость всасывания метформина также несколько снижались. Так, при однократном приеме препарата в дозе 850 мг вместе с пищей отмечалось снижение С_max и AUC примерно на 40 и 25%, и увеличение Т_max на 35 мин. Клиническое значение данных фактов не установлено.

Распределение. При однократном приеме внутрь в дозе 850 мг кажущийся V_SS метформина составляет (654±358) л. Препарат практически не связывается с белками плазмы, в то время как производные сульфонилмочевины связываются с ними более чем на 90%. Метформин проникает в эритроциты (вероятно усиление этого процесса со временем). При применении метформина по стандартной схеме (стандартные доза и частота приема) равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических исследований С_max метформина в плазме крови не превышала 5 мкг/мл (даже при приеме в высоких дозах).

Выведение. При однократном в/в введении метформина здоровым добровольцам он выводится почками в неизмененном виде. При этом препарат не метаболизируется в печени (у человека не выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью. Поскольку почечный Cl метформина примерно в 3,5 раза превышает Cl креатинина, основным путем элиминации препарата является канальцевая секреция. При приеме внутрь примерно 90% всосавшейся дозы выводится через почки в течение первых 24 ч, при этом Т_1/2 из плазмы крови составляет около 6,2 ч. Т_1/2 метформина из цельной крови составляет около 17,6 ч, что указывает на накопление значительной части препарата в эритроцитах.

Фармакокинетика в особых случаях. Пол пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику метформина.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью изучение фармакокинетических особенностей метформина не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов со сниженной функцией почек (оцениваемой по Cl креатинина) Т_1/2 метформина из плазмы и цельной крови увеличивается, а его почечный Cl снижается пропорционально снижению Cl креатинина.

Применение у пациентов в возрасте ≥65 лет. По ограниченным данным фармакокинетических исследований у здоровых людей в возрасте ≥65 лет отмечалось снижение суммарного плазменного Cl метформина и увеличение Т_1/2 и С_max по сравнению с молодыми лицами. Эти особенности фармакокинетики метформина у лиц старше 65 лет вероятно, связаны с изменениями функции почек. Поэтому у пациентов старше 80 лет назначение препарата Галвус Мет возможно только при нормальном Cl креатинина.

Применение у пациентов в возрасте ≤18лет. Фармакокинетические особенности метформина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Применение у пациентов различной этнической принадлежности. Нет доказательств влияния этнической принадлежности пациентов на фармакокинетические особенности метформина. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 различной этнической принадлежности гипогликемическое действие препарата проявлялось в одинаковой степени.

Вилдаглиптин + Метформин

В исследованиях показана биоэквивалентность по показателям AUC и С_max препарата Галвус Мет в 3 разных дозировках (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) и вилдаглиптина и метформина, принятых в соответствующих дозах в виде отдельных таблеток.

Пища не влияет на степень и скорость всасывания вилдаглиптина в составе препарата Галвус Мет. Значения С_max и AUC метформина в составе препарата Галвус Мет при одновременном приеме с пищей снижались на 26 и 7% соответственно. Кроме того, на фоне приема пищи замедлялось всасывание метформина, что приводило к увеличению Т_max (от 2 до 4 ч). Подобное изменение С_max и AUC на фоне приема пищи отмечалось и в случае применения метформина в отдельности, однако в последнем случае изменения были менее значительными. Влияние пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина в составе препарата Галвус Мет не отличалось от такового при приеме обоих препаратов в отдельности.

В состав препарата Галвус Мет входят 2 гипогликемических средства с разными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов ДПП-4, и метформин (в форме гидрохлорида) — представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать уровень глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 ч.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин — представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент ДПП-4, разрушающую глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).

Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции ГПП-1и ГИП из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.

Повышая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так у лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы.

Повышая уровни эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение уровня избыточного глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением уровней ГПП-1и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение уровня липидов в плазме крови после приема пищи, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.

Известно, что повышение уровня ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

При применении вилдаглиптина у 5759 больных с сахарным диабетом 2 типа в течение 52 нед в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (НbА_1с) и глюкозы крови натощак.

Метформин

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая уровни глюкозы в плазме как до, так и после еды. Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глюкозы периферическими тканями. В отличие от производных сульфанилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых испытуемых (за исключением особых случаев). Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении метформина секреция инсулина не меняется, в то время как уровни инсулина в плазме крови натощак и в течение дня могут снижаться.

Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-I и GLUT-4).

При применении метформина отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов: снижение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме.

Вилдаглиптин + Метформин

При применении комбинированной терапии вилдаглиптин/метформин в суточных дозах 1500–3000 мг метформина и 50 мг вилдаглиптина в течение 1 г наблюдалось статистически значимое стойкое снижение концентрации глюкозы крови (определяемое по уменьшению уровня НbА_1с) и увеличение доли больных, у которых снижение уровня НbА_1с составило не менее 0,6–0,7% (по сравнению с группой пациентов, продолжавших получать только метформин).

У пациентов, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформин, статистически значимого изменения массы тела по сравнению с исходным состоянием не отмечалось. Через 24 нед после начала лечения в группах пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, отмечалось снижение сАД и дАД по сравнению с исходным состоянием.

Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями):

- при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином;

- у больных, ранее получающих комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде монопрепаратов.

повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину или любым другим компонентам препарата;

почечная недостаточность или нарушения функции почек (при уровне креатинина сыворотки крови ≥1,5 мг% (>135 мкмол/л) — для мужчин и ≥1,4 мг% (>110 мкмол/л) — для женщин);

острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхолегочные заболевания);

острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок), дыхательная недостаточность;

нарушения функции печени;

острый или хронический метаболический ацидоз (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой), диабетический кетоацидоз (должен корректироваться инсулинотерапией), лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);

перед хирургическими операциями, радиоизотопными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств — препарат не назначается за 2 сут и в течение 2 сут после их проведения;

беременность;

период лактации;

сахарный диабет 1 типа;

хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем;

соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);

дети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);

пациенты с заболеваниями печени или нарушениями печеночных биохимических показателей — не следует применять препарат, поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаев отмечался лактоацидоз, возможно являющийся одним из побочных эффектов метформина.

С осторожностью — рекомендуется применять препараты, содержащие метформин пациентам старше 60 лет, при выполнении тяжелой физической работы в связи с повышенной опасностью развития лактоацидоза.

В экспериментальных исследованиях при назначении вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушения фертильности и раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенного действия на плод. При назначении вилдаглиптина в комбинации с метформином в соотношении 1:10 также не было выявлено тератогенного действия на плод.

Поскольку достаточных данных по применению препарата Галвус Мет у беременных женщин нет, препарат не следует применять при беременности.

При нарушениях обмена глюкозы у беременных женщин отмечается повышение риска развития врожденных аномалий, а так же частоты неонатальной заболеваемости и смертности. Для нормализации уровня глюкозы крови при беременности рекомендуется монотерапия инсулином.

Поскольку неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин или метформин с грудным молоком у человека, препарат Галвус Мет не следует применять в период лактации.

Для оценки частоты развития нежелательных явлений (НЯ) использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.

Нежелательные реакции, возможно связанные с применением комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином (частота развития которых в группе вилдаглиптин + метформин отличалась от таковой на фоне применения плацебо и метформина более чем на 2%) представлены ниже:

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, тремор.

При применении вилдаглиптина в комбинации с метформином в различных дозах гипогликемия отмечалась в 0,9% случаев (для сравнения в группе плацебо в комбинации с метформином — в 0,4%).

Частота НЯ со стороны пищеварительной системы на фоне комбинированной терапии вилдаглиптин/метформин составляла 12,9%. При применении метформина подобные НЯ отмечались у 18,1% пациентов.

В группах пациентов, получавших метформин в комбинации с вилдаглиптином, желудочно-кишечные нарушения отмечались с частотой 10–15%, а в группе пациентов, получавших метформин в комбинации с плацебо, — с частотой 18%.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.

При применении вилдаглиптина в качестве монотерапии

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор.

Дерматологические реакции: иногда — кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия.

Прочие: иногда — периферические отеки.

При применении комбинированной терапии вилдаглиптин + метформин не отмечалось клинически значимого повышения частоты вышеуказанных НЯ, отмечавшихся при приеме вилдаглиптина.

На фоне монотерапии вилдаглиптином или метформином частота развития гипогликемии составляла 0,4% (иногда).

Монотерапия вилдаглиптином и комбинированное лечение вилдаглиптин + метформин не оказывали влияния на массу тела пациентов.

Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили каких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии.

Постмаркетинговые исследования: во время проведения постмаркетинговых исследований были выявлены следующие побочные реакции: частота неизвестна — крапивница.

Изменения со стороны лабораторных показателей: при применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки или 100 мг в сутки (в 1 или 2 приема) в течение 1 г частота повышения активности АЛТ и АСТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), составила 0,3 и 0,9% соответственно (0,3% в группе плацебо). Повышение активности АЛТ и АСТ, как правило, протекало бессимптомно, не нарастало и не сопровождалось холестазом или желтухой.

При применении метформина в качестве монотерапии

Нарушения метаболизма: очень редко — снижение всасывания витамина В₁₂, лактоацидоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита; часто — металлический привкус во рту.

Со стороны печени и желчных путей: очень редко — нарушения биохимических показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко — кожные реакции (в частности эритема, зуд, крапивница).

Поскольку уменьшение всасывания витамина В₁₂ и снижение его сывороточной концентрации на фоне применения метформина отмечалось очень редко у пациентов, получавших препарат в течение длительного времени, данное нежелательное явление не имеет клинического значения. Учитывать возможность уменьшения всасывания витамина В₁₂ следует только у пациентов с мегалобластной анемией.

Отдельных случаи нарушения биохимических показателей функции печени или гепатита, которые наблюдались на фоне применения метформина, разрешались после его отмены.

Вилдаглиптин + Метформин

При одновременном применении вилдаглиптина (100 мг 1 раз в сутки) и метформина (1000 мг 1 раз в сутки) клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между ними отмечено не было. Ни в ходе клинических исследований, ни в ходе широкого клинического применения препарата Галвус Мет у пациентов, получавших другие сопутствующие препараты и вещества, непредвиденных взаимодействий выявлено не было.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома Р450, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, его взаимодействие с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами Р450. маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5. Клинического значимого взаимодействия вилдаглиптина с препаратами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета 2 типа (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином) не установлено.

Метформин

Фуросемид увеличивает С_max и AUC метформина, но не влияет на его почечный Cl. Метформин снижает С_max и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный Сl.

Нифедипин увеличивает всасывание, С_max и AUC метформина, кроме того, он увеличивает выведение его с мочой. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.

Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижает С_max и AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.

Органические катионы, например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и др., выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, поскольку они конкурируют за общие системы транспорта почечных канальцев. Так, циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме/крови, так и его AUC — на 60 и 40% соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетические параметры циметидина. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Галвус Мет вместе с препаратами, влияющими на функцию почек или распределение метформина в организме.

Некоторые препараты могут вызывать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, тиреоидные гормоны, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция и изониазид. При назначении подобных сопутствующих препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно контролировать эффективность метформина (его гипогликемическое действие) и, в случае необходимости, корректировать дозу препарата. Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем уровня содержания глюкозы.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг 1 раз в сутки) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем уровня глюкозы.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза у больных сахарным диабетом на фоне функциональной почечной недостаточности.

Назначаемые в виде инъекций бета₂-симпатомиметики: повышают гликемию вследствие стимуляции бета₂-рецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Поскольку при применении метформина у больных с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактоацидоза (в особенности, при голодании, истощении или печеночной недостаточности), при лечении препаратом Галвус Мет следует воздерживаться от употребления алкоголя и ЛС, содержащих этиловый спирт.

Внутрь.

Режим дозирования препарата Галвус Мет следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости. При применении препарата Галвус Мет не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина — 100 мг.

Рекомендуемую начальную дозу следует подбирать, учитывая уже применявшиеся у пациента схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина, препарат Галвус Мет принимают во время еды.

Начальная доза препарата Галвус Мет при неэффективности монотерапии вилдаглиптином

Лечение можно начинать с 1 табл. (50 мг/500 мг) 2 раза в сутки, а после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличивать.

Начальная доза препарата Галвус Мет при неэффективности монотерапии метформином

В зависимости от дозы уже принимаемого метформина, лечение препаратом Галвус Мет можно начинать с 1 табл. (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг) 2 раза в сутки.

Начальная доза препарата Галвус Мет у больных, ранее получающих комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток

В зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина, лечение препаратом Галвус Мет следует начинать с таблетки максимально близкой по дозировке к существующему лечению (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг), и титровать по эффекту.

Пациенты с нарушением функции почек. Препарат не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью или с нарушениями функции почек, при уровне креатинина сыворотки ≥1,5 мг% (>135 мкмол/л) — для мужчин и ≥1,4 мг% (>110 мкмол/л) — для женщин.

Применение у пациентов в возрасте ≥65 лет. Метформин выводится почками. Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается снижение функции почек, данной категории больных препарат Галвус Мет назначают в минимальной дозе, обеспечивающей нормализацию уровня глюкозы, только после определения Cl креатинина для подтверждения нормальной функции почек. При применении препарата у больных старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Применение у пациентов в возрасте ≤18 лет. Поскольку безопасность и эффективность препарата Галвус Мет у детей и подростков младше 18 лет не изучена, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных.

Симптомы: вилдаглиптин — хорошо переносится при назначении в дозе до 200 мг/сут. При применении препарата в дозе 400 мг/сут могут наблюдаться боли в мышцах, редко — легкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение концентрации липазы (выше ВГН в 2 раза). При увеличении дозы вилдаглиптина до 600 мг/сут возможно развитие отеков конечностей, сопровождающихся парестезиями, и повышением концентрации КФК, АСТ, С-реактивного белка и миоглобина. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.

Метформин — отмечено несколько случаев передозировки метформина, в т.ч. в результате приема внутрь препарата в количестве более 50 г. При передозировке метформина примерно в 10% случаев наблюдалась гипогликемия (однако ее связь с приемом препарата не установлена). В 32% случаев отмечался лактоацидоз. Ранними симптомами лактоацидоза являются тошнота, рвота, диарея, снижение температуры тела, боли в животе, боли в мышцах, в дальнейшем может отмечаться учащение дыхания, головокружение, нарушение сознания и развитие комы.

Лечение: вилдаглиптин — выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY15I) может быть удален из организма путем гемодиализа.

Метформин — симптоматическое лечение, основываясь на состоянии больного и клинических проявлениях. Выводится из крови с помощью гемодиализа (с клиренсом до 170 мл/мин) без развития гемодинамических нарушений. Таким образом, гемодиализ может применяться для выведения метформина из крови при передозировке препарата.

У пациентов, получающих инсулин, препарат Галвус Мет не может заменить инсулин.

Вилдаглиптин

Нарушения функции печени. Поскольку при применении вилдаглиптина повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений) отмечалось несколько чаще, чем в контрольной группе, перед назначением препарата Галвус Мет, а также регулярно в ходе лечения препаратом, рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. Если у пациента выявлена повышенная активность аминотрансфераз, этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием, препарат рекомендуется отменить.

Метформин

Лактоацидоз — представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, возникающее при накоплении метформина в организме. Лактоацидоз на фоне применения метформина отмечался, в основном, у больных сахарным диабетом с почечной недостаточностью высокой степени тяжести. Риск развития лактоацидоза повышается у больных с сахарным диабетом, плохо поддающихся лечению, при кетоацидозе, длительном голодании, длительном злоупотреблении алкоголем, печеночной недостаточности и заболеваниях, вызывающих гипоксию.

При развитии лактоацидоза отмечается одышка, боль в животе и гипотермия, за которой следует кома. Диагностическую ценность имеют следующие лабораторные показатели: снижение рН крови, сывороточная концентрация лактата выше 5 нмол/л, а также увеличенный анионный интервал и повышенное соотношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз лекарственный препарат следует отменить, а пациента немедленно госпитализировать.

Контроль функции почек. Поскольку метформин в значительной степени выводится почками, риск его накопления и развития лактоацидоза тем выше, чем в большей степени нарушена функция почек. При применении препарата Галвус Мет следует регулярно проводить оценку почечной функции, особенно при следующих состояниях, способствующих ее нарушению: начальная фаза лечения гипотензивными препаратами, гипогликемическими средствами или НПВС. Как правило, функцию почек следует оценивать перед началом лечения препаратом Галвус Мет, а затем — не менее 1 раза в год для пациентов с нормальной функцией почек и не менее 2–4 раз в год для пациентов с креатинином сыворотки выше ВГН. У пациентов с высоким риском нарушения почечной функции, ее следует контролировать более 2–4 раз в год. При появлении признаков ухудшения функции почек препарат Галвус Мет следует отменить.

Применение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств для внутрисосудистого введения. При проведении рентгенологических исследований, требующих внутрисосудистого введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств, препарат Галвус Мет следует временно отменить (во время исследования, или непосредственно перед ним, а также в течение 48 ч после проведения исследования), поскольку внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может приводить к резкому ухудшению функции почек и увеличивать риск развития лактоацидоза. Возобновить прием препарата Галвус Мет можно только после проведения повторной оценки функции почек.

Гипоксия. При острой сердечно-сосудистой недостаточности (шок), острой сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда и других состояниях, для которых характерна гипоксия, возможно развитие лактоацидоза и преренальной острой почечной недостаточности. При возникновении вышеуказанных состояний препарат следует немедленно отменить.

Хирургические вмешательства. На время хирургических вмешательств (за исключением малых операций, не связанных с ограничением потребления пищи и жидкости) препарат Галвус Мет следует отменить. Возобновить прием препарата можно после того, как пациент начнет самостоятельно принимать пищу и будет показано, что функция почек у него не нарушена.

Употребление алкоголя. Установлено, что алкоголь усиливает эффект метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предупреждать о недопустимости злоупотребления алкоголем на фоне применения препарата Галвус Мет.

Содержание витамина В₁₂. Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение сывороточной концентрации витамина B₁₂. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. Поэтому после отмены метформина и/или заместительной терапии витамином B₁₂ сывороточная концентрация витамина B₁₂ быстро нормализуется. Пациентам, получающим препарат Галвус Мет, рекомендуется не реже 1 раза в год проводить общий анализ крови и в случае выявления каких-либо нарушений определять их причину и принимать соответсвующие меры. По-видимому, у некоторых пациентов (например у больных с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина B₁₂ или кальция) имеется предрасположенность к снижению сывороточной концентрации витамина B₁₂. В подобных случаях можно рекомендовать определять сывороточную концентрацию витамина B₁₂ не реже 1 раза в 2–3 г.

Ухудшение состояния пациентов с сахарным диабетом типа 2, ранее отвечавших на терапию. Если у пациента с сахарным диабетом тип 2, ранее отвечавшего на терапию, появились признаки ухудшения состояния (изменение лабораторных показателей или клинические проявления), причем симптоматика выражена нечетко, следует незамедлительно провести анализы для выявления кетоацидоза и/или лактоацидоза. Если ацидоз в той или иной форме подтвержден, следует немедленно отменить препарат и принять надлежащие меры.

Гипогликемия. Обычно у пациентов, получающих только препарат Галвус Мет, гипогликемия не отмечается, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Гипогликемия наиболее вероятна у пожилых, ослабленных или истощенных больных, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочечниковой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пожилых пациентов и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Снижение эффективности гипогликемических средств. При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), возникшем у пациента, получающего гипогликемические средства по стабильной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном случае может возникнуть необходимость отменить препарат Галвус Мет и назначить инсулин. Возобновить лечение препаратом Галвус Мет можно после окончания острого периода.

Влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Влияние препарата Галвус Мет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне применения препарата следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.